Im Ersten Weltkrieg macht er erste Erfahrungen als Schauspieler in einem Fronttheater, dessen Leiter er schon 1918 wird, und das auch nachdem Krieg - jetzt allerdings unter dem Namen Bergtheater Thale - weiter existiert. 1922 geht Gründgens an ein Berliner Theater und 1923 an die "Kammerspiele" nach Hamburg. In dieser Zeit lernt er ein breites Repertoire an klassischen und zeitgenössischen Stücken zu beherrschen und tritt 1924 dort zu dem ersten Mal publikumswirksam als Regisseur auf, unter anderem mit der Inszenierung des Stückes "Anja und Ester" von Klaus Mann. Klaus Mann und seine Schwester Erika Mann spielen zusammen mit Gründgens und Pamela Wedekind die Hauptrollen. Gründgens heiratet Erika 1926, die Ehe wird bereits 1929 wieder geschieden. In zweiter Ehe war er später mit Marianne Hoppe verheiratet.

Gründgens möchte sich nicht ca. auf das Theater beschränken, ab 1929 versucht er sich sowohl in Opernregie als auch in Kabarettauftritten. Zu diesem Zeitpunkt spielt er auch Filmrollen. Einer der bekanntesten Auftritte aus dieser Zeit ist die Rolle des Schränkers in M - Eine Stadt sucht einen Mörder. (Von dieser Rolle unter der Regie von Fritz Lang ist häufig gesagt worden, sie nehme die Auftritte und den Redestil des späteren Reichspropagandaministers Joseph Goebbels vorweg - doch besagen derartige Aussagen fast mehr über die Zeit und den Regisseur als über den Interpreten einer bestimmten Rolle.)

1932 beginnt Gründgens am Preußischen Staatstheater in Berlin zu arbeiten. Eine seiner ersten Rollen ist die des Mephistopheles in Goethes Faust. Hier beginnt er die klassische schwarz-weiße Maske zu entwickeln, die man heutzutage mit dem Begriff "Mephisto" identifiziert.

Sein Verhältnis zu dem Nationalsozialismus erscheint zwiespältig. Einerseits bleibt Gründgens in dem Land und wirkt in Propagandafilmen wie "Ohm Krüger" mit, andererseits dreht er aber auch solche Filme wie "Tanz auf dem Vulkan", der als einer der regimekritischsten Filme in der nationalsozialistischen Zeit gilt. Klaus Manns Schlüsselroman "Mephisto" von 1936 beschreibt die Karriere Gustaf Gründgens' (im Buch als "Hendrik Höfgen" deutlich identifizierbar) in dem Dritten Reich äußerst kritisch; der Roman blieb darum auch auf Einspruch des Adoptivsohnes von Gründgens in Deutschland 25 Jahre verboten. Der darauf fußende Film über Gründgens, "Mephisto", wurde 1980 von Istvan Szabo mit Klaus Maria Brandauer in der Hauptrolle verfilmt. Jedoch ist bezeugt, dass Gründgens für bedrohte Kollegen (z. B. Ernst Busch) erfolgreich eintrat. Er steigt in dem NS-Reich auf der Karriereleiter steil nach oben. Von 1937 bis 1945 ist er Generalintendant der Preußischen Staatstheater und macht ihm und sich zu Nutze, dass Hermann Göring als Preußischer Ministerpräsident das Theater dem Reichsminister für Volksaufklärung und Propaganda Joseph Goebbels zu entziehen weiß, dem alle übrigen Theater unterstellt sind. Außerdem ist er ein viel beachteter Filmregisseur. Ab 1942 (Schließung der Theater in dem Fortgang des Zweiten Weltkrieges) ist er in der Truppenbetreuung tätig, das Kriegsende erlebt er dann in Berlin.

Von 1945 bis 1946 ist er in sowjetischer Haft. In dem Rahmen der Entnazifizierung wird er von vielen Kollegen entlastet (und entlastet seinerseits u. a. die Frau von Hermann Göring, die Schauspielerin Emmy Sonnemann, sowie Veit Harlan, den Regisseur des Filmes "Jud Süß", der als einer der schlimmsten Nazi-Propagandafilme gilt).

Bereits 1946 steht Gründgens wieder auf der Bühne, zunächst noch in dem russischen Sektor von Berlin. Von 1947 bis 1951 ist er Generalintendant des Düsseldorfer Schauspielhauses, ab 1955 Generalindendant des Deutschen Schauspielhauses in Hamburg, wo er viel beachtete klassische und moderne Inszenierungen zeigt, eine hohe Sprechkultur pflegt und bedeutende Schauspielerinnen und Schauspieler um sich sammelt und prägt. 1960 adaptiert er seine "Faust"-Inszenierung (mit der er z. B. auch in Moskau gastierte) für den Film, mit Will Quadflieg in der Rolle des Faust und sich selbst in der Rolle des Mephisto, in der Maske, die sich seit den Dreißiger Jahren nicht verändert hatte. Dieser (auch in dem Fernsehen gezeigte) Film wird zu dem großen Publikumserfolg.

Am 7.10 1963 vergiftet er sich auf einer Weltreise in Manila (Philippinen); ob es sich um einen Unfall oder (vermutlich eher) um Selbstmord handelte, wurde nie geklärt.

Theaterfotos von Gustaf Gründgens liegen von 1935-1963 ganz überwiegend von der bedeutenden Theaterfotografin Rosemarie Clausen, für 1947 bis 1951 auch von Lieselotte Strelow vor.

Gustaf Gründgens, Das komplette Schallarchiv. Theaterstücke Hörspiele Monologe Reden Chansons (20 CDs), Die Audiothek 2004

• Deutsches Filminstitut (http://www.deutsches-filminstitut.de)